Un fragment d’anticòs dissenyat a la UAB actua eficaçment contra l’Alzheimer en ratolins

 

ratolins-cbateg

Ratolins model de la malaltia d’Alzheimer han estat tractats amb èxit amb un fragment d’anticòs dissenyat per investigadors de la UAB. Amb una sola injecció a l’abdomen, i després de només cinc dies, els animals milloren la memòria i la capacitat d’aprenentatge com a conseqüència de la retirada dels agregats tòxics i l’augment del nombre de neurones. La recerca s’ha publicat en tres articles a la darrera edició de la revista mAbs.

Investigadors de la Unitat de Biociències del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, en col·laboració amb l’Institut de Neurociències de la UAB (INc), han assajat en ratolins un fragment d’anticòs específic contra els agregats solubles del pèptid Ab, responsables de la toxicitat i de la mort cel·lular característiques de la malaltia d’Alzheimer. Els efectes beneficiosos s’han demostrat a escala conductual, cel·lular i molecular, després de cinc dies de l’administració d’una dosi intraperitoneal.

Des que es va descriure el primer cas de la malaltia d’Alzheimer, la malaltia s’ha associat a la presència d’uns dipòsits insolubles denominats plaques amiloides. En l’última dècada, però, s’ha pogut concloure que la mort neuronal característica de la malaltia no es deu a la presència d’aquestes plaques, sinó a la toxicitat dels agregats solubles que les precedeixen (denominats oligòmers), formats pel pèptid Ab.

La immunoteràpia, que consisteix en l’ús d’anticossos com a tractament de malalties, està resultant una eina esperançadora en el tractament de certs tipus de càncer i s’ha assajat també per tractar la malaltia d’Alzheimer. Tot i així, l’estudi clínic més avançat per tractar l’Alzheimer mitjançant vacunació passiva, concretament amb l’anticòs bapineuzumab, es va aturar al 2012 quan es trobava en la seva última fase perquè es van observar efectes adversos. Per a molts científics, això va passar perquè es van administrar anticossos complerts, que activen la inflamació en el cervell, per la qual cosa proposen l’administració, molt més segura, de fragments d’anticossos.

En aquesta línia, el grup de recerca que dirigeix la Dra. Sandra Villegas, de la Unitat de Biociències del Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular de la UAB, va dissenyar un fragment d’anticòs recombinant (anomenat scFv-h3D6 o single-chain variable Fragment, scFv), derivat de bapineuzumab, que únicament conté la part activa contra l’agent etiològic de la malaltia: els dominis de l’anticòs responsables de la unió als oligòmers Aβ. Els científics van observar, en cultius cel·lulars humans, com aquest fragment d’anticòs protegeix de la mort cel·lular i van descriure el mecanisme molecular pel què aquest fragment d’anticòs retira els oligòmers Aβ causants de la malaltia.

El grup d’investigadors ha publicat ara, en la darrera edició de la revista especialitzada en immunoteràpia mAbs (monoclonal antibodies), tres articles en què demostren l’efecte beneficiós del tractament amb el fragment d’anticòs scFv-h3D6 en ratolins, i han redissenyat la molècula per tal que sigui encara més eficient.

El ratolins provenen de la colònia 3xTg-AD, model animal de la malaltia d’Alzheimer, establerta per la Dra. Lydia Giménez-Llort, de l’Institut de Neurociències de la UAB (INCs). Els investigadors han observat com, amb una sola injecció a l’abdomen de l’animal i després de només cinc dies, els ratolins milloren la memòria i la capacitat d’aprenentatge i disminueixen l’ansietat.

A nivell molecular, els investigadors han demostrat dos fets importants: d’una banda, el nou tractament elimina els oligòmers del pèptid Ab, els elements que provoquen la malaltia, de l’escorça cerebral; i d’una altra, aquest fet va lligat a la recuperació dels nivells de certes apolipoproteïnes que se sospita estan implicades en l’eliminació natural dels agregats del pèptid Aβ. Aquest estudi de les apolipoproteïnes ha estat realitzat en col·laboració amb el Dr. Jose L. Sánchez-Quesada, de l’Institut de Recerca de l’Hospital de Sant Pau.

Els estudis a nivell cel·lular també han resultat molt encoratjadors. A més de demostrar que en els ratolins joves amb la malaltia es produeix mort neuronal fins i tot al cerebel, els científics de la UAB han observat com el fragment d’anticòs protegeix les neurones, ja sigui completament en les regions poc afectades com parcialment en les més afectades.

Amb l’objectiu de millorar la molècula, especialment pel que fa a la seva durada en el torrent sanguini, el grup de la UAB l’ha redissenyada a partir d’un model molecular obtingut en col·laboració amb el Dr. Baldo Oliva, de la UPF-IMIM. Les mutacions introduïdes incrementen l’estabilitat termodinàmica fins a un 25% i disminueixen la tendència a l’agregació uns 4ºC, trets que clarament augmenten el potencial terapèutic del fragment scFv-h3D6 per tractar la malaltia d’Alzheimer. A més, el redisseny publicat pot ser d’utilitat per a d’altres fragments d’anticossos que s’estan produint a d’altres laboratoris amb l’objectiu d’obtenir teràpies efectives contra diverses malalties.

Articles de referència

Early intervention in the 3xTg-AD mice with an amyloid β-antibody fragment ameliorates first hallmarks of alzheimer disease. Lydia Giménez-Llort, Geovanny Rivera-Hernández, Marta Marin-Argany, José L. Sánchez-Quesada and Sandra Villegas. mAbs 5:5, 665–677; September/October 2013

Loss of deep cerebellar nuclei neurons in the 3xTg-AD mice and protection by an anti-amyloid β antibody fragment. Gisela Esquerda-Canals, Joaquim Marti, Geovanny Rivera-Hernández, Lydia Giménez-Llort and Sandra Villegas. mAbs 5:5, 660–664; September/October 2013

Elongation of the C-terminal domain of an anti-amyloid β single-chain variable fragment increases its thermodynamic stability and decreases its aggregation tendency. Geovanny Rivera-Hernández, Marta Marin-Argany, Bernat Blasco-Moreno, Jaume Bonet, Baldo Oliva and Sandra Villegas. mAbs 5:5, 678–689; September/October 2013.

Font: Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)