Descoberts els mecanismes moleculars que generen i mantenen les cèl•lules mare tumorals

Científics de l’Institut Català d’Oncologia (ICO) – Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI) i del Centre de Recerca Matemàtica (CRM) han descrit, per primera vegada, un nou mecanisme que connecta el metabolisme i la generació de cèl·lules mare tumorals.

Cèl·lules mare

R117_CENT_ICO-cellules-mare_jpg_839105641

Les cèl·lules mare tumorals són les causants del desenvolupament dels tumors, de la resistència als tractaments i de la generació de metàstasis; per tant, determinen el destí de la malaltia. Per això, els científics tenen tant d’interès a descobrir quins són els mecanismes moleculars que generen i mantenen aquest tipus de cèl·lules.

Amb la recerca intensiva dels darrers anys en el camp de l’oncologia s’ha produït un canvi de paradigma en l’explicació del funcionament d’aquestes cèl·lules mare tumorals. Fa alguns anys es definien com un model jeràrquic en què les cèl·lules mare tumorals es consideraven una versió aberrant de les cèl·lules mare normals que havien patit canvis genètics o mutacions. Actualment, el paradigma és el d’un model dinàmic que postula que qualsevol cèl·lula, davant de determinats estímuls, és capaç d’adquirir les propietats característiques de les cèl·lules mare tumorals. Per explicar-ho, els científics posen com a exemple els ruscs d’abelles. Abans, es pensava que als tumors hi havia milers d’obreres i una única reina, una abella diferent de totes les altres. Ara se sap que qualsevol abella obrera pot convertir-se en abella reina.

Aquesta recerca s’ha dut a terme mitjançant l’anomenada biologia de sistemes, una branca de la recerca biomèdica que, a diferència dels mètodes clàssics utilitzats en la biologia tradicional, empra models matemàtics que descriuen el comportament del sistema en estudi. Aquesta modelització permet predir el comportament del procés com un sistema dinàmic, generalment tractat com una xarxa complexa, i comparar-lo amb les observacions experimentals.

D’una banda, els científics del CRM van construir un model matemàtic i computacional capaç no tan sols de descriure el mecanisme molecular que connecta el metabolisme i la generació de cèl·lules mare tumorals, sinó també de fer simulacions del model estocàstic. D’altra banda, els investigadors que treballen a les noves instal·lacions de l’IDIBGI van avaluar al laboratori la capacitat de les cèl·lules normals de l’epiteli mamari per adquirir un nou estat cel·lular característic de les cèl·lules mare tumorals en presència d’un tipus especial de metabòlit anomenat oncometabòlit. Els investigadors van demostrar que la generació de cèl·lules mare tumorals era molt més ràpida i més eficient en presència d’aquest oncometabòlit, tal com predeia el model matemàtic.

Els investigadors han pogut descriure com els oncometabòlits ajuden en la conversió d’una cèl·lula obrera en una cèl·lula reina sense necessitat de cap canvi en els seus codis genètics. Tornant al símil del rusc, s’observa que hi ha certes molècules en el menjar de les abelles que, com els metabòlits de les cèl·lules tumorals, modifiquen l’epigenètica, és a dir, el conjunt de marques químiques que s’afegeixen a l’ADN i a les proteïnes que l’empaqueten, les histones, per regular-ne l’activitat. Així mateix, hi ha conjunts de gens sempre actius que dirigeixen un programa de diferenciació cap a un tipus de casta: reina, obrera o abellot. Abans, els científics pensaven que, per esdevenir reines, les abelles havien de menjar només gelea reial. Ara saben que una abella es converteix en reina perquè mai no menja el mateix que les abelles obreres.

Els oncometabòlits funcionen com un menjar epigenètic que, en modificar les marques químiques de les histones i l’ADN, desactiven els programes de diferenciació de les cèl·lules i faciliten que el mateix codi genètic d’una abella obrera sigui interpretat de manera diferent del d’una abella reina o una cèl·lula mare tumoral.

L’aproximació de la biologia de sistemes utilitzada en aquest estudi permetria dissenyar noves estratègies anticèl·lules mare tumorals aprofitant les fragilitats en la robustesa del sistema tumoral. Els resultats obtinguts obren una nova via en la creació de teràpies oncometabòliques que, seguint amb la comparació, permetrien restaurar el tipus de menjar epigenètic perquè funcioni d’una manera normal. Aquestes serien les anomenades teràpies de diferenciació, capaces d’eliminar tant els oncometabòlits com els mecanismes epigenètics afectats per aquests oncometabòlits: l’abella reina és la mare de totes les abelles de la colònia i, per tant, si la reina falta, la colònia desapareix.

Aquesta recerca s’ha dut a terme amb la col·laboració del Grup d’Investigació de Metabolisme i Càncer, dins el Programa contra la resistència terapèutica del càncer (ProCURE) que l’ICO desenvolupa a les noves instal·lacions de l’IDIBGI a Salt (Girona), i el Grup de Biologia Matemàtica i Computacional del CRM a la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), i ha estat encapçalada pels doctors Javier Menéndez (ICO-IDIBGI) i Tomás Alarcón, investigadors ICREA al CRM.

Font: RECERCAT